OGB

 

Sirup


PERINGATAN HEPATOTOKSISITAS

Kegagalan fungsi hati yang menyebabkan kematian telah dilaporkan terjadi pada pasien yang menggunakan valproic acid. Penggunaan valproic acid terutama pada anak di bawah umur 2 tahun dapat meningkatkan risiko hepatotoksisitas yang fatal. Penggunaan valproic acid pada pasien yang menggunakan 2 atau lebih obat antikonvulsan, pasien dengan gangguan metabolik kongenital yang disertai dengan retardasi mental, dan pasien dengan gangguan mental organik (organic brain disease), valproic acid harus digunakan dengan sangat hati-hati dan sebagai agen tunggal. Manfaat dari terapi harus dipertimbangkan terhadap risikonya. Risiko hepatotoksisitas yang fatal menurun pada kelompok pasien di atas umur 2 tahun. Kejadian ini biasanya terjadi selama 6 bulan pertama terapi dengan valproic acid. Hepatotoksisitas yang serius atau fatal dapat didahului dengan gejala nonspesifik, seperti hilangnya kontrol terhadap seizure, malaise, kelemahan, letargi, edema wajah, anoreksia dan muntah. Pasien harus dimonitor dengan ketat terhadap gejala-gejala tersebut. Tes fungsi hati harus dilakukan sebelum terapi dan pada interval yang cukup sering setelahnya, terutama selama 6 bulan pertama terapi.


TERATOGENISITAS
Valproate dapat menghasilkan efek teratogenik seperti kerusakan pada neural tube (misal: spina bifida). Oleh karena itu, penggunaan valproate pada wanita yang berpotensi untuk hamil memerlukan pertimbangan antara manfaat dan risikonya pada fetus. Hal ini sangat penting ketika terapi pada kondisi yang penyembuhannya spontan dan tidak berhubungan dengan kerusakan permanen atau risiko kematian (misal: migrain) dipertimbangkan untuk diberikan.


PANKREATITIS
Kasus pakreatitis yang mengancam jiwa telah dilaporkan terjadi pada anakanak dan pasien dewasa yang menggunakan valproate. Beberapa kasus adalah hemoragi dengan progresi yang cepat sejak terjadi gejala awal sampai ke kematian. Kasus yang telah dilaporkan terjadi sesaat setelah awal penggunaan dan juga setelah beberapa tahun penggunaan. Pasien dan keluarga harus diperingatkan jika nyeri abdomen, mual, muntah, dan/atau anoreksia merupakan gejala dari pankreatitis yang memerlukan perawatan medis. Jika pasien terdiagnosis pankreatitis, penggunaan valproate harus dihentikan. Terapi alternatif untuk kondisi medis penyerta yang lain harus diberikan sesuai indikasi klinis (Lihat “Peringatan dan perhatian”).


Komposisi:
Tiap sendok takar (5 ml) VALPROIC ACID sirup mengandung: Valproic acid 250 mg.


Farmakologi:
Valproic acid mengalami disosiasi (pemecahan) menjadi ion valproate dalam saluran pencernaan. Mekanisme aksi valproic acid sebagai antiepilepsi belum diketahui dengan pasti, diduga berhubungan dengan peningkatan konsentrasi dari gamma~aminobutyric acid (GABA) di otak.


Indikasi:
Valproic acid digunakan sebagai agen tunggal atau terapi tambahan pada pengobatan epilepsi parsial (sederhana dan kompleks) dan absence seizure (petit mal).


Kontraindikasi:
- Valproic acid tidak boleh diberikan pada pasien dengan penyakit hati atau disfungsi hati yang signifikan.
- Valproic acid dikontraindikasikan pada pasien yang hipersensitif terhadap obat ini.
- Valproic acid dikontraindikasikan pada pasien dengan gangguan siklus urea.

Dosis dan cara pemberian:
Valproic acid diberikan secara oral. Dosis awal yang direkomendasikan adalah 15 mg/kg/hari, ditingkatkan dalam interval 1 minggu sebanyak 5-10 mg/kg/hari, sampai seizure dapat terkontrol atau efek samping tidak menjadi lebih berat. Dosis maksimum yang direkomendasikan adalah 60 mg/kg/hari. Jika dosis harian total melebihi 250 mg, valproic acid harus diberikan dalam dosis terbagi.

Tabel berikut adalah panduan untuk pemberian dosis awal valproic acid perhari (15 mg/kg/hari):

Berat Badan (kg) Dosis Total Harian (mg) Jumlah Sendok Takar Sirup
Dosis 1 Dosis 2 Dosis 3

10-24,9

25-39,9

40-59,9

60-74,9

75-89,9

250

500

750

1000

1250

0

1

1

1

2

0

0

1

1

1

1

1

1

2

2

Frekuensi efek samping dapat tergantung dosis (terutama peningkatan enzimenzim hati). Perbaikan kontrol seizure dengan penggunaan dosis lebih tinggi harus dipertimbangkan adanya kemungkinan terjadi efek samping yang lebih besar.

Belum tersedia data korelasi antara dosis harian, konsentrasi serum, dan efek terapi. Namun, konsentrasi serum terapi pada sebagian besar pasien berkisar 50-100 mcg/ml. Kadang-kadang pasien dapat terkontrol dengan konsentrasi serum yang lebih rendah atau lebih tinggi dari kisaran tersebut. Jika kadar valproic acid dalam darah meningkat, konsentrasi phenobarbital dan/atau phenytoin di dalam darah dapat terpengaruh.

Pasien yang mengalami iritasi gastrointestinal dapat diberikan valproic acid bersama dengan makanan atau dengan titrasi dosis dimulai dari dosis yang paling rendah.

Peringatan dan perhatian:
Peringatan
- Gangguan hati yang berakibat fatal dapat terjadi pada pasien yang menerima valproic acid. Kejadian tersebut biasanya terjadi selama enam bulan pertama pengobatan dengan valproic acid. Hepatotoksisitas yang
serius atau fatal dapat didahului dengan gejala nonspesifik, seperti hilangnya kontrol terhadap seizure, malaise, kelemahan, letargi, edema wajah, anoreksia dan muntah. Pasien harus dimonitor dengan ketat terhadap gejala-gejala tersebut. Tes fungsi hati harus dilakukan sebelum terapi dan pada interval yang cukup sering setelahnya, terutama selama 6 bulan pertama terapi. Namun, dokter seharusnya tidak bergantung sepenuhnya pada hasil tes biokimia serum karena tes ini mungkin tidak menunjukkan hasil yg abnormal pada beberapa kasus, tetapi juga harus mempertimbangkan hasil rekam medis dan pemeriksaan fisik dengan cermat.
- Hati-hati jika valproic acid diberikan kepada pasien yang mempunyai riwayat penyakit hati. Pasien yang menggunakan 2 atau lebih antikonvulsan, pasien anak, pasien yang mempunyai gangguan metabolik kongenital, pasien dengan gangguan seizure berat yang disertai retardasi mental, dan pasien dengan gangguan mental organik (organic brain disease) berisiko tinggi terjadi hepatotoksisitas. Penggunaan valproic acid pada anak di bawah umur 2 tahun dapat meningkatkan risiko hepatotoksisitas yang fatal terutama pada pasien anak dengan kondisi tersebut di atas. Ketika valproic acid digunakan pada kelompok pasien ini, valproic acid harus digunakan dengan sangat hati-hati dan sebagai senyawa tunggal. Manfaat dari terapi harus dipertimbangkan terhadap risikonya. Risiko hepatotoksisitas yang fatal menurun pada kelompok pasien di atas umur 2 tahun.
- Obat ini harus segera dihentikan jika dicurigai atau terlihat adanya gangguan fungsi hati. Pada beberapa kasus, disfungsi hati berkembang walaupun penggunaan obat telah dihentikan.
- Kehamilan
Penggunaan valproic acid pada kehamilan belum terbukti keamanannya. Valproic acid digunakan pada wanita hamil dengan seizure atau wanita dengan seizure yang akan hamil, hanya jika obat ini diperlukan pada managemen seizure.
- Obat antiepilepsi tidak boleh dihentikan pada pasien di mana pemberian obat tersebut dengan tujuan untuk mencegah terjadinya seizure yang lebih berat karena adanya kemungkinan dapat mempercepat terjadinya status epileptikus dengan adanya hipoksia dan dapat mengancam jiwa. Pada kasus individual di mana tingkat keparahan dan frekuensi seizure sedemikian rupa sehingga penghentian obat tidak menimbulkan ancaman serius bagi pasien, penghentian obat dapat dipertimbangkan sebelum dan selama kehamilan, meskipun tidak dapat dipastikan bahwa seizure ringan tidak berbahaya bagi embrio atau janin. Dokter diharapkan dapat mempertimbangkan hal tersebut atau memberikan konseling kepada wanita yang menderita epilepsi dan berpotensi untuk hamil.
- Laktasi
Valproic acid diekskresikan ke dalam air susu. Konsentrasi pada air susu dilaporkan sebesar 1-10% dari konsentrasi dalam serum. Tidak diketahui efek obat pada bayi yang menyusuI. Hati-hati jika valproic acid diberikan kepada ibu menyusui.
- Fertilitas
Efek valproic acid terhadap perkembangan testis dan produksi sperma dan fertilitas pada manusia belum diketahui.
- Penggunaan pada anak-anak
Kejadian hepatotoksisitas muncul lebih umum pada anak-anak, terutama yang berumur kurang dari 2 tahun dan anak yang menggunakan 2 atau lebih obat antiepilepsi. Obat ini harus digunakan dengan sangat hati-hati dan digunakan sebagai obat tunggal pada anak umur kurang dari 2 tahun, serta manfaat penggunaan valproic acid pada anak harus dipertimbangkan terhadap risikonya.

Perhatian
- Karena adanya laporan terjadinya trombositopenia, penghambatan pada fase sekunder dari agregasi platelet dan adanya parameter koagulasi yang abnormal, direkomendasikan untuk melakukan uji jumlah trombosit dan koagulasi sebelum memulai terapi dan pada interval yang periodik. Pasien yang menerima valproic acid direkomendasikan untuk dimonitor terhadap jumlah trombosit dan parameter koagulasi sebelum dimulai operasi. Adanya memar atau gangguan hemostasis/koagulasi merupakan indikasi untuk pengurangan dosis valproic acid atau penggantian terapi.
- Hiperamonemia dengan atau tanpa letargi atau koma telah dilaporkan terjadi dan dapat muncul tanpa adanya tes fungsi hati yang abnormal. Jika terjadi peningkatan yang signifikan secara klinis, valproic acid harus dihentikan.
- Karena valproic acid dapat berinteraksi dengan obat antiepilepsi yang diberikan bersamaan, maka direkomendasikan untuk mengukur kadar obat antiepilepsi dalam serum secara berkala selama awal terapi.
- Valproic acid dieliminasi sebagian dalam urin sebagai suatu metabolit keton yang dapat menyebabkan kesalahan interpretasi tes keton dalam urin.
- Terdapat beberapa laporan adanya perubahan pada hasil tes fungsi kelenjar tiroid terkait dengan valproic acid. Pengaruh secara klinis mengenai hal tersebut belum diketahui.
- Valproic acid dapat menyebabkan depresi SSP, terutama jika dikombinasikan dengan depresan SSP lain (misalnya, alkohol), pasien harus dianjurkan untuk tidak melakukan kegiatan berbahaya, seperti mengemudikan mobil atau mengoperasikan mesin yang berbahaya, sampai dapat dipastikan bahwa pasien tidak mengantuk akibat penggunan obat.

Efek samping:
Karena valproic acid biasanya digunakan bersama obat antiepilepsi yang lain, hal ini tidak mungkin (dalam kebanyakan kasus), untuk menentukan apakah efek samping berikut disebabkan oleh valproic acid itu sendiri atau pada penggunaan kombinasi.
- Gastrointestinal
Efek samping valproic acid yang paling sering ditemui setelah terapi awal dengan obat ini adalah mual, muntah dan gangguan pencernaan. Efek samping tersebut biasanya bersifat sementara dan jarang sampai penghentian terapi. Diare, kram perut dan konstipasi telah dilaporkan terjadi. Anoreksia dengan penurunan berat badan dan peningkatan nafsu makan yang disertai dengan kenaikan berat badan juga dilaporkan terjadi.
- Susunan saraf pusat
Efek sedasi telah dilaporkan terjadi pada penggunaan tunggal valproic acid tetapi dilaporkan lebih sering terjadi pada pasien yang menerima terapi kombinasi. Sedasi biasanya berkurang jika obat antiepilepsi dikurangi. Tremor telah dilaporkan terjadi pada pasien yang menerima valproate dan mungkin tergantung dosis. Ataksia, sakit kepala, nistagmus, diplopia, asterixis, “spots before eyes” disartria, pusing dan incoordination telah dilaporkan jarang terjadi. Koma telah dilaporkan terjadi pada pasien yang menerima valproic acid sebagai monoterapi atau kombinasi dengan phenobarbital.
- Dermatologi
Peningkatan kerontokan rambut yang sifatnya sementara telah dilaporkan terjadi. Ruam kulit dan erythema multiforme jarang dilaporkan terjadi. - Psikiatri
Gangguan emosi, depresi, psikosis, agresi, hiperaktif dan perilaku merusak telah dilaporkan terjadi.
- Muskuloskeletal
Kelemahan telah dilaporkan terjadi.
- Hematologi
Trombositopenia telah dilaporkan terjadi. Valproic acid menghambat fase agregasi platelet. Hal ini dapat mengakibatkan perubahan pada waktu perdarahan. Ptechiae, memar, bentukan hematoma dan hemoragi telah dilaporkan terjadi (lihat “Peringatan dan perhatian”). Limfositosis dan hipofibrinogenemia telah tercatat. Leukopenia, eosinofilia, anemia dan supresi sumsum tulang telah dilaporkan terjadi.
- Hepatik
Sedikit peningkatan konsentrasi serum transaminase (seperti SGPT dan SGOT) dan LDH (lactat dehydrogenase) sering dilaporkan terjadi dan sepertinya tergantung dosis. Kadang-kadang, hasil tes laboratorium termasuk peningkatan bilirubin serum dan perubahan abnormal pada tes fungsi liver yang lain. Hasil ini dapat menggambarkan kemungkinan hepatotoksisitas yang serius (lihat “Peringatan dan perhatian”).
- Endokrin
Telah dilaporkan terjadinya menstruasi yang tidak teratur dan amenore sekunder. Jarang dilaporkan adanya pembesaran payudara dan galaktorea yang terjadi pada pasien yang menerima valproic acid. Tes fungsi tiroid yang abnormal telah dilaporkan terjadi.
- Pankreatik
Telah dilaporkan terjadi pankreatitis akut, termasuk kasus fatal yang jarang, terjadi pada pasien yang menggunakan valproic acid. - Metabolik
Hiperamonemia (lihat “Peringatan dan perhatian”). Hyperglycinemia telah dilaporkan terjadi dan dihubungkan dengan kejadian fatal pada pasien dengan preexistent nonketonic hyperglycinemia.
- Lain-lain
Edema pada ekstremitas telah dilaporkan terjadi.

Interaksi obat:
- Valproic acid dapat meningkatkan aktivitas depresan SSP dari alkohol.
- Pemakaian bersama valproic acid dengan obat-obat yang memiliki ikatan
protein yang kuat (misalnya, aspirin, carbamazepine, dan dicumarol)
dapat menyebabkan perubahan konsentrasi obat dalam serum.
- Terdapat bukti yang menunjukkan bahwa valproic acid dapat menyebabkan peningkatan konsentrasi serum phenobarbital melalui gangguan bersihan non-ginjal. Kondisi ini dapat menyebabkan depresi SSP berat, kombinasi valproic acid dan phenobarbital juga dilaporkan dapat menyebabkan depresi SSP tanpa peningkatan konsentrasi serum barbiturate atau valproate yang signifikan. Semua pasien yang menerima terapi barbiturate harus dipantau dengan ketat terhadap toksisitas neurologis. Jika memungkinkan, konsentrasi serum barbiturate harus diketahui dan jika perlu, dosis barbiturate dapat diturunkan.
- Pirimidone dimetabolisme menjadi barbiturate. Oleh karena itu, pirimidone juga dapat terlibat dalam interaksi yang sama atau serupa.
- Seizure pernah dilaporkan terjadi ketika valproic acid dikombinasikan dengan phenytoin. Pada sebagian besar laporan terjadi penurunan konsentrasi total phenytoin dalam plasma. Namun, peningkatan konsentrasi total phenytoin dalam serum juga pernah dilaporkan. Penurunan konsentrasi total phenytoin pada awal terapi yang selanjutnya diikuti peningkatan konsentrasi phenytoin juga pernah dilaporkan. Selain itu, penurunan konsentrasi total phenytoin serum disertai peningkatan kadar phenytoin bebas (tidak terikat protein) telah dilaporkan. Dosis phenytoin harus disesuaikan dengan keadaan klinis.
- Penggunaan bersama valproic acid dan clonazepam dapat meniadakan efek obat satu sama lain. Terdapat bukti mengenai efek dari valproate pada konsentrasi ethosuximide serum. Pasien yang menerima valproate dan ethosuximide, terutama bersama dengan antikonvulsan lain, harus dimonitor terhadap perubahan konsentrasi serum dari kedua obat.
- Hati-hati jika valproic acid diberikan bersama dengan obat yang mempengaruhi koagulasi darah seperti aspirin dan warfarin.

Overdosis:
Overdosis valproic acid dapat menyebabkan koma. Karena valproic acid diabsorpsi dengan cepat, keberhasilan dari pengosongan lambung sangat tergantung dengan waktu sejak pemberian. Terapi suportif umum dapat dilakukan dengan perhatian khusus yang diberikan untuk mempertahankan pengosongan kandung kemih yang adekuat.
Naloxone telah dilaporkan dapat membalikkan efek depresi SSP karena
overdosis valproic acid. Obat ini harus digunakan dengan hati-hati karena
naloxone secara teori dapat membalikkan efek antiepilepsi dari valproic acid.

Kemasan dan nomor registrasi:

Kotak, botol @ 100 ml; DKL

HARUS DENGAN RESEP DOKTER

SIMPAN PADA SUHU DI BAWAH 30° C

Diproduksi oleh:
PT Ferron Par Pharmaceuticals Cikarang-Indonesia


Untuk:
PT Dexa Medica